Médecine : jusqu’où la fertilité féminine peut-elle être étendue ?

La médecine moderne permet déjà aux femmes d’avoir des enfants bien plus tard que leurs ancêtres, mais jusqu’à quel point la fertilité féminine peut-elle être étendue ? La BBC a enquêté.

« C’est l’une des grandes inégalités de la nature », déclare à la BBC Dagan Wells, professeur de médecine reproductive à l’université d’Oxford. Il fait référence au déclin progressif, et largement irréversible, de la fertilité féminine à partir de 35 ans.

Les hommes connaissent également une diminution de leur capacité à faire des enfants en vieillissant, mais cette baisse de la fertilité a tendance à commencer plus tard et à se produire beaucoup plus lentement que chez les femmes. Le taux de fécondité des hommes a tendance à commencer à baisser vers l’âge de 40-45 ans.

Mais quand exactement la fécondité d’une femme commence-t-elle à baisser ? Et quand ce déclin entraîne-t-il la fin de la fécondité naturelle ?

Depuis des millénaires, les femmes tombent enceintes à l’adolescence et au début de la vingtaine. Jusque dans les années 1960, l’âge moyen d’une femme à la naissance de son premier enfant se situait entre 17 et 19 ans. En 2017, cependant, l’âge moyen des mères donnant naissance dans tous les pays de l’OCDE était de 30 ans.

La quantité compte

Depuis des décennies, les scientifiques associent la baisse de la fertilité féminine à la diminution, liée à l’âge, du nombre d’ovules contenus dans les ovaires d’une femme. Chacun d’entre eux, s’il est fécondé, peut potentiellement donner naissance à un enfant.

Contrairement aux hommes, dont les organes reproducteurs produisent quotidiennement des millions de spermatozoïdes frais, les femmes naissent avec tous leurs ovules. De plus, ce nombre diminue régulièrement avec l’âge : d’un million d’ovules à la naissance à 300 000 à la puberté, 25 000 à l’âge de 37 ans et 1 000 à l’âge de 51 ans. Cependant, seuls 300 à 400 ovules ayant un potentiel de reproduction – normalement un par mois – arrivent à maturité et finissent par être libérés des ovaires de la femme par l’ovulation tout au long de sa vie. Pour des raisons qui ne sont pas encore totalement comprises, les autres ovules subissent un processus naturel de dégénérescence et ne seront jamais ovulés, rapporte la BBC.

Si le nombre d’ovules diminue avec l’âge, la qualité des chromosomes et de l’ADN contenu dans chaque ovule diminue également.

La plupart des filles commencent à avoir leurs règles entre 9 et 13 ans, mais leurs ovaires ne commencent à libérer des ovules qu’un ou deux ans plus tard. Selon des calculs mathématiques simples, la réserve d’ovules d’une femme s’épuiserait généralement environ 33 ans plus tard. Et chez la plupart des femmes, la fertilité a en effet tendance à s’arrêter environ huit ans avant le début de la ménopause qui a lieu vers 50 ans.

Bien que ces calculs bruts ne tiennent pas compte de la variabilité naturelle qui peut exister entre les femmes, ni des périodes pendant lesquelles les ovaires peuvent libérer plus d’un ovule par mois, ou des mois pendant lesquels aucun ovule n’est libéré, ils peuvent donner une estimation approximative de la durée de la période de fertilité féminine.

Une estimation plus précise du nombre d’ovules d’une femme, également appelé « réserve ovarienne », peut être obtenue en mesurant le taux d’une hormone appelée hormone anti-mullérienne (AMH) dans le sang d’une femme. Nous savons maintenant que l’AMH, produite par les ovaires des femmes adultes et fertiles, joue un rôle essentiel dans la métamorphose d’un ovule immature en un ovule mature et plein d’espoir, doté de toutes les conditions biologiques nécessaires pour créer un bébé en bonne santé. Des ovaires qui fonctionnent mieux, avec des réserves d’ovules plus importantes, produisent plus d’AMH. Les niveaux d’hormones diminuent au fur et à mesure que la période de fertilité féminine progresse – les niveaux moyens chez les 30 à 35 ans sont environ les deux tiers de ceux des femmes plus jeunes tandis que les niveaux chez les femmes de plus de 45 ans sont un quart de ceux observés chez les femmes dans la vingtaine.

Andrea Jurisicova, embryologiste à l’Institut de recherche Lunenfeld-Tanenbaum de l’hôpital Mount Sinaï, a passé des années à étudier les mécanismes qui sous-tendent le déclin de la fertilité féminine avec l’âge, et à étudier ce qui peut être fait pour le ralentir. Ses recherches ont permis de découvrir que la réserve ovarienne est génétiquement régulée, mais que les expériences de vie d’une femme – comme le stress, l’exposition aux radiations ou aux produits chimiques toxiques et même celles qu’elle a vécues lorsqu’elle était elle-même dans l’utérus – déterminent le nombre d’ovules à un âge plus avancé, rapporte la BBC.

La qualité compte

Mais la fertilité féminine n’est pas seulement une question de quantité d’oeufs. La qualité est également importante, et elle est beaucoup plus difficile à évaluer techniquement que le nombre d’ovules. Si le nombre d’ovules diminue avec l’âge, la qualité des chromosomes et de l’ADN contenu dans chaque ovule diminue également.

« Les anomalies chromosomiques dans les ovules humains sont extrêmement courantes », explique M. Wells à la BBC. « Ce n’est pas quelque chose qui doit être considéré comme une situation particulièrement anormale, et dans la plupart des cas, c’est quelque chose que toutes les femmes, même les jeunes femmes, auront dans leurs ovules à un faible niveau, mais ce niveau augmente avec l’âge ».

Un ovule ayant trop ou trop peu de chromosomes, des chromosomes cassés ou endommagés, ne se développera souvent pas correctement

Le fait d’avoir des anomalies chromosomiques dans ses ovules ne signifie pas nécessairement qu’une femme est stérile, mais cela signifie qu’une plus grande partie de ses cycles menstruels produira des ovules qui auront moins de chances de donner naissance à un bébé viable.

Les chromosomes sont des faisceaux d’ADN étroitement enroulés qui contiennent l’information génétique nécessaire au développement d’un organisme. Un ovule humain contient 23 chromosomes – la moitié de votre code génétique qui provient de votre mère – qui doivent se combiner avec les 23 chromosomes du sperme de votre père pour se développer en un embryon viable. Un ovule ayant trop ou trop peu de chromosomes, des chromosomes cassés ou endommagés, ne se développera souvent pas correctement. Dans certains cas, un bébé peut encore naître avec des anomalies chromosomiques, comme c’est le cas pour la trisomie 21.

Mais la plupart des anomalies chromosomiques ont tendance à être mortelles pour l’embryon extrêmement jeune, ce qui fait que l’embryon ne parvient pas à s’implanter dans la paroi de la plaie ou fait une fausse couche très précoce, souvent entre cinq et huit semaines de grossesse.

Ailleurs dans l’ovule, des mitochondries défectueuses – les minuscules centrales électriques qui fournissent l’énergie à nos cellules et que nous héritons tous de nos mères – peuvent également poser problème chez les femmes plus âgées. Des études ont montré que jusqu’à la moitié des ovules des femmes de plus de 35 ans sont porteurs de mutations dans leur ADN mitochondrial, contre un tiers des ovules des femmes plus jeunes.

« Un ovule a besoin d’un seuil d’environ 40 000 copies de l’ADN mitochondrial pour constituer un embryon », explique Mme Jurisicova.

Pour Mme Wells, les preuves sont claires.

« Le taux de déclin s’accélère vers l’âge de 35 ans et la grande majorité des femmes sont essentiellement stériles lorsqu’elles atteignent 45 ans », déclare Wells. « Il est important de noter que des années, peut-être même une décennie, s’écoulent avant la ménopause. Tout le monde s’attend à être un peu moins fertile quand on est plus âgé, mais l’ampleur de ce déclin prend beaucoup de gens par surprise ».

Il serait erroné de se concentrer uniquement sur la fertilité féminine. Certaines études ont montré que la qualité du sperme diminue également avec l’âge chez les hommes, à partir de la vingtaine. On a constaté que la mobilité du sperme – sa capacité à nager – diminue d’environ 0,7 % chaque année alors que le sperme des hommes plus âgés porte également davantage de mutations dans leur ADN. De plus, les pères plus âgés transmettent plus de mutations à leurs enfants que les mères ne le font à partir de leurs ovules.

Le meilleur ovule

« L’ovule humain est une cellule remarquable et inhabituelle, c’est la plus grande cellule du corps, et elle a une caractéristique unique », explique M. Wells. Il fait référence à la capacité de l’ovule à s’arrêter à mi-chemin de sa croissance et à rester dans le même pendant des années, voire des décennies, jusqu’à ce qu’il soit finalement ovulé. Ses recherches suggèrent que c’est la capacité de l’ovule à maintenir ses chromosomes dans une configuration stable pendant cette période d’hibernation qui régit sa capacité à fabriquer un embryon et un bébé.

Les travaux de Jurisicova ajoutent une autre pièce au puzzle. Ses travaux suggèrent que les ovules humains subissent un processus de croissance et de maturation dans l’ovaire pendant au moins neuf mois avant d’être libérés pendant l’ovulation. « La qualité de l’ovule libéré est l’aboutissement de toutes les influences sanitaires et environnementales sur cet ovule en croissance au cours des neuf derniers mois », dit-elle. Le stress, l’exposition à des radiations ou à des produits chimiques toxiques pendant cette période peuvent avoir des effets néfastes sur l’ovule en développement.

Une période de maturation

Il est peut-être intéressant de noter que la durée de cette période d’incubation – à partir du moment où un ovule sort de l’hibernation et commence à se développer – ressemble étrangement au nombre de mois qu’un bébé passe dans l’utérus avant de naître. Pendant cette période de maturation, l’ovule développe les ressources dont il aura besoin s’il est fécondé.

« L’ovule doit être extrêmement bien pourvu en ressources », explique M. Wells. « Pendant les trois premiers jours suivant la fécondation, l’embryon ne fabrique pas vraiment de choses pour lui-même – il ne transcrit pas ses gènes, il ne fabrique pas de protéines – il dépend entièrement de ce que l’ovule lui a fourni. Un ovule plus mature a plus de chances d’être mieux pourvu qu’un ovule moins mature ».

Bien que la science ne puisse pas faire grand-chose pour modifier le nombre d’ovules que la nature (ou la génétique) décide qu’une femme aura au cours de sa vie, Wells et Juriscicova conviennent qu’il existe des moyens d’améliorer, ou de sauver, la qualité des ovules. Adopter un mode de vie sain, faire de l’exercice régulièrement, réduire le stress et s’assurer que les problèmes de santé tels que l’hypothyroïdie et d’autres maladies auto-immunes sont bien contrôlés peuvent tous aider.

Jurisicova a récemment découvert que l’administration de la coenzyme antioxydante Q10 à des souris femelles donne des résultats prometteurs : les souris qui ont reçu le complément ont produit des oeufs de meilleure qualité avec des chromosomes mieux alignés et une meilleure fonction mitochondriale. Elles ont également mieux réussi à produire des bébés vivants que les souris qui n’ont pas reçu les compléments. Les résultats doivent cependant encore être reproduits chez l’homme.

Les mères ne doivent pas seulement faire face à leur fertilité en vieillissant, mais aussi à des risques accrus pendant la grossesse, le travail et l’accouchement. L’essai First and Second Trimester Evaluation of Risk (Faster), une étude américaine financée par le National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), a examiné les dossiers de santé de plus de 36 000 femmes. Ils ont constaté que les mères de plus de 40 ans étaient deux à trois fois plus susceptibles de connaître des problèmes de santé pendant la grossesse, notamment le diabète et l’hypertension. Elles étaient deux fois plus susceptibles de souffrir de saignements du placenta, d’accoucher par césarienne et de perdre leur bébé plus tard dans la grossesse.

Les enfants de femmes de plus de 40 ans et qui accouchent pour la première fois courent également un risque accru de problèmes de santé à la naissance, tels qu’un poids insuffisant à la naissance et des anomalies congénitales. Ils courent également un risque accru de 50 % de naître prématurément et, peut-être par conséquent, de nécessiter des soins intensifs néonatals après la naissance.

L’âge du père, un facteur important

Mais cela ne représente encore qu’une moitié de l’équation. Les pères plus âgés présentent également des risques supplémentaires pour la santé de leurs enfants. Les bébés dont le père est âgé sont plus susceptibles de naître prématurément, d’avoir un poids de naissance plus faible et de présenter un risque plus élevé de convulsions. Certaines études ont également établi un lien entre l’augmentation de l’âge du père et un risque plus élevé d’affections telles que l’autisme et le TDAH lorsque le père a plus de 40 ans, mais les preuves restent incohérentes.

Est-il possible de prolonger la fécondité féminine et pour combien de temps ?

Comme c’est souvent le cas, là où la nature crée des inégalités, la science tente d’uniformiser les règles du jeu. En septembre dernier, Erramatti Mangamma, une femme de 74 ans originaire du sud de l’Inde, est devenue la mère la plus âgée du monde en mettant au monde des jumeaux conçus par fécondation in vitro (FIV) après 57 ans d’infertilité. Il y a trois ans, Daljinder Kaur, 72 ans, originaire du nord de l’Inde, a donné naissance à un fils après près de cinq décennies de mariage et deux tentatives de FIV infructueuses. D’après le Livre Guinness des Records, la femme la plus vieille à avoir accouché d’un enfant conçu naturellement est une Britannique qui a mis un enfant au monde en 1997 alors qu’elle était âgée de 59 ans.

Les progrès significatifs de la médecine reproductive au cours des dernières décennies ont considérablement augmenté la sécurité, le succès, l’accessibilité et le coût des techniques de reproduction artificielle. Chaque année au Royaume-Uni, environ 230 bébés naissent de femmes âgées de 50 ans et plus, tandis qu’aux États-Unis, 9 % des femmes qui accouchent pour la première fois avaient plus de 35 ans en 2014.

Mais comme nous l’avons vu, ces techniques sont encore limitées, dans une certaine mesure, par l’âge de l’ovule. Cela s’explique notamment par les effets du vieillissement sur l’ADN, mais aussi par le fait que les ovules plus âgés ont été exposés plus longtemps aux toxines environnementales. Il est bien sûr possible pour les femmes de subir une FIV en utilisant un don d’ovule d’une femme plus jeune. Presque toutes les cliniques de fertilité dans le monde offrent désormais aux femmes la possibilité de conserver leurs ovules, congelés à temps, jusqu’à ce qu’elles soient prêtes à les décongeler, les féconder et les transplanter dans leur utérus.

« Les difficultés rencontrées par les femmes âgées qui essaient d’avoir des enfants ne sont pas liées à l’utérus, mais à l’ovule, et les anomalies chromosomiques sont au coeur de ce problème », explique M. Wells. « L’ovule est la graine plutôt que le sol. Nombre des toutes premières étapes du développement humain sont déterminées par ce que l’oeuf fournit ».

Avec l’aide de technologies comme les tests génétiques préimplantatoires, Wells et ses collègues embryologistes développent des moyens d’identifier les meilleurs ovules pouvant être utilisés dans les traitements de FIV. D’autres techniques telles que la thérapie de remplacement mitochondrial aident également les mères ayant des défauts dans leurs ovules à donner naissance à des enfants en bonne santé.

Mais si la science prend des mesures louables pour aider à prolonger le tic-tac de la fertilité féminine, il ne sera peut-être jamais possible de le maintenir indéfiniment. Le déclin de la fertilité féminine naturelle est aussi inévitable qu’universel.