Coronavirus: l’immense espoir de l’immunothérapie

Pas de vaccin avant l’été 2021 et aucun médicament miracle disponible. Et si notre salut résidait dans l’immunothérapie qui fait merveille contre les cancers ? Ne pourrait-elle pas stopper net la mortalité due au Covid-19 ?

Malgré l’engagement sans précédent des scientifiques du monde entier pour trouver une contre-mesure au virus Sars-CoV-2 qui cause le Covid-19, force est de constater qu’aucune solution toute faite ne semble à portée de main. En être surpris, c’est oublier qu’il a parfois fallu des décennies pour mettre au point un vaccin. Et presque quatre millénaires pour découvrir l’insuline, salvatrice pour des centaines de millions de diabétiques. Jusqu’à maintenant, seuls deux médicaments destinés aux formes les plus graves du coronavirus ont démontré leur utilité à des degrés divers : la dexaméthasone, un anti- inflammatoire puissant qui atténue la mortalité, et le remdesivir, un antiviral initialement développé contre le virus Ebola. Pourtant, une piste pourrait encore être explorée pour endiguer les ravages de la pandémie : l’immunothérapie.

Réveiller le système immunitaire

L’immunothérapie consiste en une multitude de traitements dont le but est de restaurer les défenses immunitaires, cet ensemble de cellules et de molécules qui luttent contre les agressions… du monde extérieur, au premier rang desquelles les infections. Née il y a vingt-cinq ans, elle se base sur des produits de la biotechnologie, en particulier les anticorps monoclonaux et les cytokines, hormones déjà présentes de manière naturelle dans le système immunitaire.

Les anticorps monoclonaux ont d’abord révolutionné la prise en charge des patients atteints de maladies rhumatismales (comme l’arthrite rhumatoïde) ou de maladies inflammatoires du tube digestif (comme la maladie de Crohn). Plus récemment, ils ont été à l’origine des avancées spectaculaires en oncologie, en particulier dans le traitement des cancers de la peau ou du poumon. Autrefois condamnés à brève échéance, de nombreux malades atteints de cancers métastatiques peuvent aujourd’hui reformuler des projets de vie grâce à cette immunothérapie. Elle agit en réveillant le système immunitaire pour lui permettre de détruire les cellules tumorales.

Les anticorps monoclonaux sont apparus comme des produits intéressants pour lutter contre les maladies infectieuses dès la fin des années 1990, avec une première indication dans la prévention de la bronchiolite du nouveau-né provoquée par le virus respiratoire syncytial. Depuis l’épidémie engendrée en 2003 par le virus Sars-CoV-1, cousin germain du virus du Covid-19, ils sont considérés comme des armes potentielles pour vaincre les épidémies déclenchées par les virus les plus agressifs. Ainsi, un cocktail d’anticorps monoclonaux s’est révélé très efficace pour combattre le virus Ebola. Une stratégie analogue est aujourd’hui en expérimentation contre le Covid-19.

Les cytokines produites grâce au génie génétique sont venues compléter l’arsenal de l’immunothérapie, notamment dans le domaine du cancer et de la sclérose en plaques. Des études récentes suggèrent leur utilité pour enrayer la progression de la maladie Covid-19.

Contrôler la tempête inflammatoire

Dans les formes les plus sévères du Covid-19 – celles qui frappent 10 à 20 % des personnes infectées -, les dommages aux poumons occasionnés par le virus s’aggravent une dizaine de jours après les premiers symptômes et nécessitent alors souvent une assistance respiratoire dans les unités de soins intensifs. Comme l’a montré l’équipe du professeur Antonio Bertoletti (dans une étude publiée le 15 juillet dans la revue scientifique Nature), cette aggravation n’est pas entraînée directement par le virus mais bien par l’hyperstimulation de cellules qui produisent des cytokines. Ces substances ont en effet des actions à double tranchant : elles contribuent certes à limiter l’invasion virale, mais présentes en trop grande quantité, elles sont à l’origine d’une inflammation exacerbée qui détruit le tissu pulmonaire. C’est ce que l’on appelle la « tempête cytokinique ». L’effet bénéfique de la dexaméthasone, un dérivé de la cortisone utilisé depuis plusieurs décennies, est lié à sa capacité à réduire l’intensité de cette tempête. L’immunothérapie à base d’anticorps monoclonaux anticytokine a été proposée dans le même but. Ainsi, le tocilizumab, un anticorps bloquant l’interleukine-6, une des cytokines clés de l’inflammation, semble exercer des effets bénéfiques. S’agissant d’un médicament coûteux, il reste à démontrer sa valeur ajoutée par rapport à la dexaméthasone.

Le choix de l’interféron par inhalation

L’interféron bêta est une des cytokines essentielles aux défenses antivirales. Le virus Sars-CoV-2 échappe à cette barrière en bloquant la production d’interféron bêta. D’où l’idée d’utiliser cet inter- féron-bêta sous forme de médicament pour contrecarrer l’action du virus. Le SNG001, interféron bêta administré par inhalation, s’avère très prometteur dans ce contexte. Il pourrait bien réduire le risque de développer une forme sévère de Covid-19, selon des résultats dévoilés le 20 juillet par Synairgen, le laboratoire britannique qui le produit. L’étude, menée sur 101 personnes, montre que les patients traités ont 79 % de chances en moins de développer des formes sévères de la maladie, c’est-à-dire nécessitant un respirateur, ou pouvant entraîner la mort. Les patients ont également plus de deux fois plus de chances de guérir.  » Les résultats confirment notre conviction que l’interféron bêta présente un potentiel énorme comme traitement par inhalation pour restaurer la réponse immunitaire des poumons, en améliorant la protection, en accélérant la récupération et en contrant l’impact du virus Sars-CoV-2 « , a déclaré Tom Wilkinson, le professeur de l’université de Southampton, qui a dirigé l’essai. Le professeur Stephen Holgate, cofondateur de Synairgen, a, quant à lui, souligné que ce traitement  » restaure la capacité des poumons à neutraliser le virus ou toute mutation du virus ou coinfection avec un autre virus respiratoire tel que la grippe ou le VRS (NDLR : un virus respiratoire commun), comme cela pourrait avoir lieu en hiver en cas de résurgence du Covid-19 « .

En s’attaquant aux lymphocytes T, une population de globules blancs essentiels à l’élimination des cellules infectées, le virus Sars-CoV-2 parvient également à échapper aux défenses immunitaires. La cytokine baptisée interleukine-7 est capable de stimuler la production de ces cellules et pourrait donc restaurer leur déficience chez certains patients atteints de Covid-19. Cette forme d’immunothérapie est étudiée par l’équipe du professeur Pierre-François Laterre aux Cliniques universitaires Saint-Luc (UCLouvain), en collaboration avec une équipe britannique. Ses premiers résultats sont encourageants.

Pourquoi l’immunité faiblit avec l’âge

L’immunité vieillissante peut exacerber le Covid-19 (comme vient de le prouver un article de la revue Science). Le vieillissement est associé à une morbidité accrue résultant d’une gamme de dysfonctionnements tissulaires. Un dénominateur commun de la fragilité liée à l’âge est une inflammation de base accrue. Des études récentes ont montré que la présence d’une inflammation excessive peut inhiber l’immunité et que cela peut être évité en bloquant les processus inflammatoires. La réduction de l’inflammation peut être une stratégie thérapeutique pour renforcer l’immunité chez les personnes âgées. L’inflammation exubérante des voies respiratoires des patients est une caractéristique de la maladie grave. Les personnes âgées en bonne santé (60 ans et plus) présentent une inflammation caractérisée par des concentrations élevées de protéine C réactive (CRP) et de cytokines, y compris les interleukine 6 et 8. Cette inflammation prédit une fragilité et une mortalité plus précoce par rapport aux individus qui ne présentent pas d’inflammation accrue. L’inflammation peut résulter de l’accumulation de protéines, la fonction de barrière intestinale compromise et l’obésité.

Une immunité protectrice de dix ans

Comme le pointe le professeur Michel Kazatchkine de l’Institut de santé globale (université de Genève), ancien directeur du Fonds mondial de lutte contre le sida, la tuberculose et la malaria,  » la guérison d’une infection par le Sras-CoV-2 est associée à la production d’anticorps neutralisants contre le virus dans les six à dix jours suivant l’infection. Des études expérimentales indiquent que les macaques infectés par le nouveau coronavirus produisent des anticorps de ce type qui leur permettent de résister à une infection ultérieure. Et des études sur l’épidémie de Sras avaient déjà montré que les personnes infectées généraient une immunité protectrice qui durait jusqu’à dix ans.  » Ces observations conduisent aujourd’hui au développement d’anticorps monoclonaux dirigés spécifiquement contre la protéine de la membrane du virus Sras-CoV-2, le récepteur qui lui permet de pénétrer dans les cellules humaines.

Une action antivirale immédiate

Le concept d’immunothérapie date d’il y a près de cent ans. C’est à l’époque de Jules Bordet qu’il a été mis en oeuvre, permettant de sauver des milliers d’enfants de la diphtérie. Il reposait alors sur l’injection de sérum d’animaux immunisés contre le microbe. Les tentatives de traitement de sujets Covid-19 par l’injection de plasma prélevé chez des sujets en phase de convalescence de la maladie reposent exactement sur le même principe. Malheureusement, les premiers résultats encourageants n’ont pas été confirmés par les études les plus récentes à large échelle. L’explication doit sans doute être recherchée dans les effets contrastés des anticorps secrétés sous l’effet de l’infection.

Si certains anticorps neutralisent effectivement le virus et conduisent à son élimination de l’organisme, d’autres vont contribuer à aggraver les dommages qu’il suscite, notamment en alimentant la surproduction de cytokines. Les avancées de la biotechnologie permettent aujourd’hui de sélectionner les seuls anticorps bénéfiques et de les produire en laboratoire pour en faire des médicaments capables d’une action antivirale immédiate dès l’infection identifiée. C’est l’approche suivie par la multinationale AstraZeneca et aux Etats-Unis par la firme Regeneron. Il n’est pas impossible que cette forme d’immunothérapie permette de freiner la transmission du Covid-19 avant même les vaccins.

« Une stratégie prometteuse »

L’immunologue Michel Goldman dirige l’Institut I3 h (ULB) qui promeut l’innovation en santé par l’interdisciplinarité. Le professeur estime que l’immunothérapie pourrait s’avérer particulièrement intéressante pour les personnes âgées.

L’immunothérapie révolutionné le traitement de certains cancers résistant à tout traitement. Pourquoi ne ferait-elle pas de même contre le Sars-CoV-2, qui est loin d’être aussi complexe qu’une tumeur ?

C’est vrai, l’immunothérapie suscite d’immenses espoirs en complément des vaccins. En particulier, les anticorps anti-Sars-CoV-2 sont très prometteurs, non seulement parce qu’ils ont les meilleures chances d’être efficaces, mais aussi parce qu’ils font courir peu de risques d’effets indésirables. A cet égard, il faut se préparer à ce que les vaccins entraînent des réactions transitoires chez certains sujets sous forme de douleur au site d’injection mais aussi de fièvre et de maux de tête. Rien de grave à ce niveau mais il faudra bien l’expliquer pour que ces effets secondaires ne freinent pas les campagnes de vaccination sous l’action des mouvements antivax.

Les vaccins auront-ils une efficacité suffisante chez les seniors ? Pour le vaccin de la grippe, elle peut être de 30 % seulement comparé aux adultes… les adultes bien portants.

Il est vraisemblable que les vaccins n’auront pas la même efficacité chez toutes les personnes. Une des grandes questions aujourd’hui, c’est de savoir si les vaccins agiront de la même manière chez les seniors que chez les sujets plus jeunes. Il est bien établi en effet que le vieillissement touche aussi le système immunitaire. En fait, une étude récente montre que l’un des candidats vaccins induit une réponse moindre chez les sujets de plus de 55 ans. Or, ce sont eux qui sont les principales victimes des formes sévères du Covid-19. L’immunothérapie pourrait donc s’avérer particulièrement intéressante dans la population plus âgée puisqu’elle exerce son action antivirale de manière directe, sans nécessiter la mobilisation du système immunitaire du sujet vacciné. Cela étant, il faut se garder d’un enthousiasme prématuré. Tout comme pour les vaccins, il faut attendre les résultats des essais cliniques à large échelle, qui ont d’ores et déjà débuté. C’est sur la base des résultats de ces études que les agences réglementaires décideront le cas échéant de recommander les nouveaux traitements aux autorités en charge de la santé publique.

Quelles seront les principales difficultés à surmonter pour développer l’immunothérapie dans le cadre de la lutte contre le Covid-19 ?

Elles sont de plusieurs ordres. Tout d’abord, les anticorps n’agiront que pour une période relativement brève. D’où les efforts actuels pour augmenter leur durée de vie dans l’organisme. Se pose surtout la question des capacités de production industrielle pour faire face aux demandes puisque des dizaines de millions de personnes pourraient en bénéficier. Et enfin, les prix auxquels ces produits seront commercialisés risquent d’entraver leur accès. Comme pour les vaccins, les négociations entre les gouvernements et les sociétés pharmaceutiques promettent d’être serrées…